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Ao aproximar-se o período do climatério feminino, usualmente começam a surgir alterações no ciclo menstrual, entre elas: hiperpolimenorréia, oligomenorréia e amenorréia. Nessa fase, as ovulações tomam-se menos freqüentes e, em decorrência das alterações funcionais do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, poderão ocorrer cistos foliculares. Ao aproximar-se a menopausa, os ovários vão reduzindo seu volume, não respondendo à estimulação das gonadotrofinas e apresentando redução progressiva na síntese estrogênica, associada à elevação dos pulsos e níveis de FSH e LH. Os trabalhos científicos admitem que a falência ovariana decorre, principalmente, das alterações primárias do ovário.

O isolamento de neurotransmissores hipotalâmicos ovarianos tem possibilitado documentar o importante papel que estas substâncias exercem sobre a secreção dos neuropeptídios hipofisários e, entre eles, destacamos as gonadotrofinas que são essenciais para a produção adequada dos esteróides. A maioria dos trabalhos estudou o mecanismo de ação da dopamina (DA), norepinefrina (NE) e da serotonina (5-HT), cujos teores elevados são detectados em vários sítios hipotalâmicos.

De outra parte, inúmeras investigações demonstraram a influência que outros produtos neuroendócrinos exercem na secreção de hormônios pituitários, entre eles destacamos: histamina, acetilcolina, opióides (endorfinas e encefalinas), ácido gama-aminobutírico (GABA) melatonina, neurotensina e substância P. Não obstante as amplas investigações, o mecanismo preciso da regulação destas substâncias, bem como as suas reações com a síntese de gonadotrofinas, na atualidade, encontram-se obscuro.

De forma genérica, acredita-se que os neurotransmissores hipotalâmicos influenciam a regulação da secreção dos hormônios pituitários através do GnRH, somatostamina e hormônio regulador de tireotrofina, que atingirão, por sua vez, diretamente a hipófise e seus grupos celulares principais, através do sistema porta-hipofisário.

Para melhor entender os sintomas clínicos do climatério, é necessário compreender as interações que existem entre os vários núcleos hipotalâmicos e que alguns dos sintomas não são específicos da deficiência estrogênica, mas relacionados às alterações psicológicas que se exacerbam. No entanto, como existem relações e passos enzimáticos comuns entre as várias vias metabólicas no hipotálamo, a deficiência estrogênica, as alterações estressantes do meio e as alterações próprias do envelhecimento vão desencadear ou contribuir para o surgimento das manifestações clínicas desse período. No caso da redução estrogênica do climatério, as modulações de catecolaminas, catecolestrogênios, prostaglandinas e 5-HT ao nível hipotalâmico, poderão potencializar as alterações psicológicas desse período.

Assim sendo, as alterações nos teores de DA e NE, da mesma forma que de seus metabolitos, podem-nos ajudar a determinar o início do declínio da função reprodutiva no climatério e o início do surgimento dos processos de envelhecimento neuronal. Dessa forma, fica claro que não se compreende estudar as alterações neuroendócrinas, sem efetuar estudos paralelos e simultâneos dos distúrbios psicológicos, da carência estrogênica e dos processos do envelhecimento ao longo do climatério. Estas condições quando analisadas simultaneamente nos encaminham para uma abordagem sempre holística do climatério, na qual a pessoa sempre deve ser observada no seu contexto sócio-econômico e cultural.

Entendendo como os fatores estressantes, a dieta e os exercícios atuam em vários tratos hipotalâmicos e, indiretamente, sobre os centros cíclico e tônico das gonadotrofinas e de outras substâncias hipofisárias, passamos a valorizar a importância da adequada orientação que a mulher deve receber ao longo de sua vida. Ao mesmo tempo, passamos a impedir que o desequilíbrio do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal e suas glândulas correlatas (supra-renal, tireóide, tecido adiposo e etc.) seja estabelecido com variações pulsáteis amplas. Dessa forma, torna-se o climatério mais saudável (Figura 1).

O entendimento da atividade dinâmica dos tratos hipotalâmicos relacionados abaixo, bem como de algumas substâncias que direta ou indiretamente atuam nas diferentes vias metabólicas, facilitará a nossa compreensão.

Trato dopamina - Os neurônios são detectados sintetizando a DA no núcleo arqueado e no paraventricular. A elevação da DA está associada à redução de PRL e gonadotrofinas. A DA inibe o GnRH no hipotálamo e por conseguinte os níveis de FSH e LH.

SUBSTÂNCIA	1 A 5 anos de menopausa	> 5 anos
Hormônio folículo estimulante		N ou
Hormônio luteinizante		N ou
Prolactina
Dopamina
Nor-adrenalina
Serotonina
OPIÓIDES		N ou
Hormônio regulador das gonadotrofinas
N= normal

Figura 1 - Neuroendocrinologia do climatério: alterações dos neurotransmissores.

Trato noradrenalina - Os neurônios que secretam a NE estão localizados no mesencéfalo e tronco cerebral inferior (TCI). No TCI também ocorre síntese de 5-HT. No trato túbero-infundibular a NE regula a liberação pulsátil do GnRH. Atribuem-se ao equilíbrio de síntese do GnRH, a estimulação de NE e a inibição de DA e 5-HT.

Dessa forma, medicações com ações farmacológicas efetivas ou distúrbios psicológicos que alteram a dinâmica hipotalâmica, bem como as substâncias relatadas abaixo, poderiam interferir na liberação pulsátil do GnRH ocasionando diversos quadros clínicos.

Substância P - Transmissor sensitivo da dor.

Colecistocinina - Hormônio intestinal detectado no cérebro, atuando em centros da fome, da saciedade e ingestão liquida.

Neurotensina - Substância vasodilatadora que atua no centro termorregulador, reduzindo a temperatura referencial.

Somatostatina - Peptídio hipotalâmico que inibe a liberação de hormônio do crescimento (GH) e da prolactina (PRL). Durante o estresse ocorre redução do GH em decorrência do aumento da somatostatina. A ablação do núcleo pré-óptico bloqueia o estresse.

TSH - Presente no cérebro, estômago, intestino e pâncreas. Inibe a insulina, glucagon e gastrina.

TRH - Além de atuar na síntese de TSH, promove a excitação do comportamento, anorexia em animais e elevação do humor em humanos. É estimulado pela noradrenalina e inibido pela dopamina.

Endorfinas - A b-lipoproteína e o ACTH compartilham de um precursor comum ¾ a proopiomelanocortina. A lipoproteína é degradada em b-MSH, melatonina, encefalina, a, g e b endorfinas. Estas são dez vezes mais potentes que a morfina. Encontram-se elevados teores no sistema límbico (região das emoções impulsivas) e no tronco cerebral (reflexos da respiração), difundindo-se por todo o cérebro e sistema espinal.

Os principais produtos de secreção hipofisária, decorrentes do estresse intenso, são o ACTH e as b-lipoproteínas. No hipotálamo, na região do núcleo ventromedial, a b-endorfina é o principal produto.

Os opióides apresentam algumas propriedades já bem estabelecidas:

1. imulam GH, ACTH e inibem FSH, LH e TSH;

2. alteram a ação dos hormônios liberadores sobre a hipófise;

3. Não localizados nos neurônios dopaminérgicos;

4. o bloqueio dos receptores opióides aumenta a amplitude e a freqüência dos pulsos do PSH;

5. inibem indiretamente o TRH;

6. elevam a Prolactina por inibirem a dopamina, ocasionando amenorréia hipotalâmica;

7. são mediadores da diminuição das gonadotrofinas e da elevação da prolactina em mulheres submetidas a exercícios intensos e estresses crônicos.

Catecolestrogênios - Compostos químicos com duas faces ativas do ponto de vista farmacológico, devido sua configuração especial: a enzima estradiol-2 OH-hidroxilase está em níveis elevados no hipotálamo, sendo a principal responsável pelas elevadas concentrações de 2-hidroxiestrona e não do estradiol e estrona.

A característica morfológica dos catecolestrogênios permite interagir tanto nos passos das catecolaminas quanto na via dos estrogênios, no hipotálamo.

Inibindo a tiroxina-lúdroxilase ou competindo com a catecol-Ometil-transferase, o catecolestrogênio modula a síntese do GnRH pois altera o tônus noradrenérgico e doparninérgico.

Ocorrendo instabilidade na produção de NE e DA, os diferentes tratos hipotalâmicos que guardam relação com a área pré-óptica, o núcleo arqueado, a área paraventricular, o centro da fome, o centro termorregulador, o centro cíclico e o centro da vigília, entre outros, apresentarão alterações em suas vias metabólicas, desencadeando todas as manifestações clinicas e psicológicas que ocorrem nesse período.

O ginecologista, atento a todos esses entendimentos, perceberá rapidamente que o manuseio adequado do climatério deve ser conduzido de tal forma que o desequilíbrio do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal se estabeleça de forma lenta e gradativa. Assim, utilizando-se medicações com ação moduladora sobre o sistema de alças, longa, curta e ultracurta, bem como efetuando, para cada paciente, adequação em seu contexto sócio-econômico-cultural, o especialista fará com que este período torne-se tranqüilo, ausente de queixas tão variadas, transformando-o realmente em uma longa fase produtiva.

Glossário

Hormônios Glicoprotéicos

Os hormônios glicoprotéicos são constituídos de três gonadotrofinas, a gonadotrofina coriônica humana (human chrorionic gonadotrophin, HCG),o hormônio folículo estimulante (follicle-stimulating hormone, FSH) e hormônio luteinizante (luteinizing hormone, LH), e o hormônio estimulador da tireóide (Thyroid-stimulating hormone, TSH). A gonadotrofina coriônica humana é produzida pela placenta; as outras três se originam da hipófise. Todas são heterodímeros, ou seja, proteínas compostas de duas cadeias diferentes de polipeptídeos, geralmente designadas de alfa e beta. Neste caso, todos os quatro hormônios têm uma subunidade alfa comum acoplada a diferentes subunidades beta de hormônios específicos.

Androgênios

Os androgênios, tanto no homem como na mulher, atuam principalmente nos aspectos motivacionais ou libidinais, e não na resposta fisiológica periférica.

Estrogênios

Estrogênios atuam perifericamente aumentando a vascularização, lubrificação, elasticidade e trofismo da vagina, conseqüentemente diminuindo a dispareunia e, neste sentido, melhorando o ato físico do coito. Contudo, eles são desprovidos de efeitos sobre os aspectos motivacionais do comportamento sexual, tais como desejo, fantasias, auto-erotismo e gratificação.

Globulina Fixadora dos Esteróides Sexuais (SHBG)

A globulina fixadora dos esteróides sexuais (SHBG) é sintetizada no figado é tem uma afinidade maior pela testosterona quando comparada com os estrogênios. Este aumento da SHBG resulta numa maior conjugação da testosterona, diminuindo a sua fração livre que é a biologicamente ativa.

Hormônio Folículo Estimulante

O hormônio folículo estimulante (FSH)como o próprio nome diz estimula os folículos ovarianos a produzir estrógenos. O FSH é produzido na adenohipófise por estímulo do GNRH.

Folículo estimulante (FSH), Hormônio Luteinizante (LH) e o estradiol em duas ocasiões podem auxiliar na determinação da função folicular remanescente. Se os níveis de LH forem maiores que os de FSH, ou a concentração de estradiol encontrar-se acima de 50 pg/ml, existem folículos presentes e funcionantes, fato que representa prognóstico reprodutivo. De outra parte, na ausência de secreção estrogênica significante, os níveis de FSH são invariavelmente maiores que os de LH, denotando a pobreza folicular.

Hormônio Luteinizante

O hormônio luteinizante (LH) é produzido na adenohipófise por estímulo do GNRH

O LH tem estímulo trófico sobre as células do estroma ovariano, que possuem receptores para LH e produz os esteróides que são próprios deste compartimento, principalmente testosterona e androstenediona.

Hormônio Regulador das Gonadotrofinas

O Hormônio Regulador das Gonadotrofinas (GnRH) é sintetizado no núcleo arqueado e transferido aos vasos portais (hipófise anterior) através do trato túbero-infundibular. O os neurotransmissores hipotalâmicos influenciam a regulação da secreção dos hormônios pituitários através do GnRH, somatostamina e hormônio regulador de tireotrofina, que atingirão, por sua vez, diretamente a hipófise e seus grupos celulares principais, através do sistema porta-hipofisário.s neurotransmissores hipotalâmicos influenciam a regulação da secreção dos hormônios pituitários através do GnRH, somatostamina e hormônio regulador de tireotrofina, que atingirão, por sua vez, diretamente a hipófise e seus grupos celulares principais, através do sistema porta-hipofisário.

Hormônio Regulador da Somatotrofina

O hormônio Regulador da somatotrofina (HRS) é um peptídeo hipotalâmico que estimula a produção de somatotrofina pela adenohipófise que leva a produção de fator de crescimento insulina-simile pelo fígado.

Somatostatina - Peptídio hipotalâmico que estimula a produção de FSH, LH. A somatostaina inibe a liberação de hormônio do crescimento (GH) e da prolactina (PRL).